WRN是微卫星不稳定性(MSI)肿瘤细胞中一个潜在的合成致死靶点。MSI是一种肿瘤细胞中由错配修复（MMR）受损或缺陷导致而出现新的微卫星等位基因现象，可导致肿瘤细胞基因组的进一步紊乱和突变，从而促进恶性肿瘤的发生发展[1]。MSI是公认的致癌途径之一,在大约3%的肿瘤中观察到。MSI可发生于20多种不同类型肿瘤，其中在结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌中最常见。
一、WRN抑制剂的进展
据不完全统计，WRN抑制剂有RO7589831、HRO761、ZM-3329、ISM9432A、ISM2196、GH1581、ZM-3329、PH027、CDCS05等，其中RO7589831、HRO-761进展相对较快，处于1期临床。
RO7589831（VVD-133214）是一款WRN共价变构抑制剂，能够选择性地与WRN上的C727位点结合，具有低微摩尔范围WRN解旋酶抑制活性。研究发现，RO7589831可通过共价抑制WRN，导致MSI-H细胞中广泛的双链DNA断裂、核肿胀和细胞死亡，但在MSS细胞中则不会。2023年RO7589831在美国获批1期临床，旨在评估其单药治疗MSI和/或MRR缺陷晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。
HRO761[2]是一款WRN非共价变构抑制剂，可在D1和D2解旋酶结构域的界面上变构结合，将WRN锁定在非活性构象中。研究发现，HRO761在多数MSI细胞中表现出选择性的细胞毒活性，但在MSS细胞中几乎无活性，且其敏感性与WRN基因的DRIVE评分呈现相关性。此外，研究发现HRO761在MSI细胞中诱导DNA损伤反应表现为ATM/CHK2通路激活、WRN降解和p53通路激活，但在MSS细胞中无此效应。
二、对WRN靶点有敏感性的细胞株
HCT116和SNU-407是较为代表性的研究WRN靶点的肿瘤细胞，通过评价WAN抑制剂HRO761和VVD-214对细胞株HCT116和SNU-407的增殖抑制活性，结果显示，HCT116和SNU-407对WRN具有抑制性。
